El territorio puntano fue habitado por los comechingones en las sierras —cazadores-recolectores y agricultores que vivían en casas semienterradas— y por pueblos pampas y, más tarde, ranqueles en los llanos del sur. Estos últimos, jinetes seminómades dedicados a la caza, la ganadería y el comercio, comenzaron a asentarse en el sur de San Luis y La Pampa hacia fines del siglo XVI y mantuvieron su independencia frente al mundo criollo hasta bien entrado el siglo XIX.
La posición geográfica de San Luis, en el paso entre la pampa húmeda y la cordillera, la convirtió a la vez en la 'Puerta de Cuyo' y en una larga frontera con las comunidades indígenas del sur, jalonada de fortines y de un continuo trato —comercial y bélico— entre criollos e indígenas.
La ciudad de San Luis fue fundada el 25 de agosto de 1594 por Luis Jufré de Loaysa y Meneses, hijo del fundador de San Juan, con el nombre de San Luis de Loyola Nueva Medina de Rioseco, en el marco de la expansión española desde Chile hacia Cuyo. Investigaciones históricas más recientes señalan que aquel primer acto fundacional no logró consolidar un poblamiento estable, y que la ciudad se afianzó de manera definitiva recién hacia fines del siglo XVII.
Durante toda la colonia, San Luis integró la región cuyana junto con Mendoza y San Juan, dependiendo de la Capitanía General de Chile, y llevó una vida modesta de agricultura, ganadería y paso obligado en la ruta entre Buenos Aires y la cordillera.
San Luis aportó decididamente a la gesta sanmartiniana: sus hombres y recursos se sumaron al Ejército de los Andes, y en la provincia se alojaron prisioneros realistas capturados tras el cruce. De su suelo surgió una de las grandes figuras militares de la emancipación, el coronel Juan Pascual Pringles (1795-1831), célebre por su arrojo en las campañas libertadoras del Perú —donde protagonizó el heroico combate del Pozo de Vargas o de Chancay— y en la batalla de Ituzaingó durante la guerra con el Brasil.
San Luis declaró su autonomía en 1820, cuando el Cabildo local estableció el primer gobierno provincial autónomo bajo la figura del Cabildo Gobernador. A lo largo del siglo XIX vivió la puja entre unitarios y federales y dio caudillos como Juan Saá, consolidándose luego como provincia dentro de la organización nacional.
Durante buena parte de los siglos XIX y XX, San Luis fue una provincia pobre y de escasa población, marcada por la emigración de sus hijos hacia otras regiones del país en busca de trabajo. La economía se sostuvo en la ganadería, la agricultura de secano y la minería a pequeña escala.
Esa realidad cambió a partir de la década de 1980, cuando los regímenes de promoción industrial atrajeron fábricas y capitales, y la familia Rodríguez Saá —protagonista de la política puntana moderna— impulsó un fuerte programa de obra pública, forestación, autopistas, diques y conectividad digital. San Luis se convirtió en una de las provincias con mejor infraestructura vial del país, aunque no exenta de debates sobre su modelo político.
La geografía puntana combina las Sierras de San Luis y las de los Comechingones con extensos llanos hacia el sur. Ese relieve serrano, con ríos, embalses y un clima agradable, hizo del turismo una de sus principales actividades. Merlo, al pie de las Sierras de los Comechingones, es famoso por su microclima, considerado uno de los más saludables del mundo; Potrero de los Funes, con su lago y su circuito automovilístico enclavado en la sierra, y Carpintería completan la oferta de descanso y naturaleza.
Hacia el noroeste, el Parque Nacional Sierra de las Quijadas protege un paisaje espectacular de barrancas rojizas, cañones y anfiteatros naturales como el Potrero de la Aguada, además de importantes yacimientos paleontológicos donde se hallaron dinosaurios y pterosaurios. Sierras verdes, cielos límpidos y desiertos colorados hacen de San Luis un destino serrano de fuerte identidad.