El territorio de Misuri estuvo habitado desde hace unos once mil años. En la era de la cultura del Misisipi, la región en torno a la actual San Luis formaba parte del área de influencia de Cahokia —al otro lado del río, en Illinois—, la mayor ciudad prehistórica al norte de México, y en el propio San Luis se levantaban tantos montículos que la ciudad llegó a apodarse 'Mound City'.
Cuando llegaron los europeos, la región era hogar de pueblos como los missouria —que dieron nombre al estado y al río—, los osage, que dominaban vastos territorios de caza, y otros grupos de lengua siouan. El nombre 'Misuri' deriva de un término indígena que suele traducirse como 'los que tienen canoas de tronco' o 'pueblo de las grandes canoas'. Estos pueblos vivían de la caza del bisonte, la agricultura y el comercio a lo largo de los grandes ríos.
La colonización europea fue obra de los franceses. El primer asentamiento permanente fue Ste. Geneviève, fundado hacia 1750 por colonos francocanadienses atraídos por las tierras fértiles y las minas de plomo. En 1764, los comerciantes de pieles Pierre Laclède y Auguste Chouteau fundaron San Luis, en la orilla del Misisipi, que se convertiría en el gran centro del comercio de pieles del oeste.
El territorio pasó fugazmente a España y de nuevo a Francia, hasta que en 1803 Estados Unidos lo adquirió, junto con el resto de la Luisiana, en la histórica Compra de Luisiana. San Luis se convirtió así en la puerta de entrada al inmenso territorio recién adquirido, y en 1804 fue el punto de partida de la expedición de Lewis y Clark, que remontó el río Misuri para explorar y cartografiar el oeste hasta el Pacífico.
La solicitud de Misuri de ingresar en la Unión como estado esclavista desató, en 1820, una de las mayores crisis políticas de la joven república, resuelta con el célebre Compromiso de Misuri: el estado ingresó como esclavista, equilibrado con la admisión de Maine como estado libre, y se prohibió la esclavitud en el resto del territorio al norte de una determinada línea. El 10 de agosto de 1821, Misuri se convirtió en el estado número 24 de la Unión.
Situada en la confluencia de los dos grandes ríos, Misuri se erigió en la 'puerta del Oeste'. Sus ciudades fueron los puntos de partida de las grandes rutas de la expansión: de Independence y otras localidades partían los carromatos del Camino de Santa Fe, del Camino de Oregón y del Camino de California, y de Saint Joseph salían los jinetes del Pony Express. Por Misuri pasaron los pioneros que colonizaron el oeste del continente.
Como estado fronterizo y esclavista pero de lealtades divididas, Misuri vivió la Guerra Civil de forma especialmente cruenta. Aunque permaneció oficialmente en la Unión, contó con un gobierno confederado paralelo y su población quedó partida en dos. El estado fue escenario de una brutal guerra de guerrillas entre las partidas proconfederadas de los 'bushwhackers' y las prounionistas de los 'jayhawkers'.
De aquella violencia surgieron figuras que se convertirían en leyenda del bandolerismo del Oeste, como Jesse James, antiguo guerrillero confederado. La guerra dejó heridas profundas en el estado, cuyas comunidades quedaron enfrentadas durante generaciones. Tras el conflicto, Misuri continuó su crecimiento como gran centro comercial e industrial del interior del país.
Misuri hizo aportes decisivos a la música estadounidense. Kansas City, en el oeste del estado, se convirtió a comienzos del siglo XX en una de las grandes capitales del jazz, con un estilo propio y vibrante que dio figuras como Count Basie y Charlie Parker. En San Luis y sus alrededores floreció el ragtime de Scott Joplin y una honda tradición de blues. La cocina también dejó huella, con el célebre barbecue de Kansas City y de San Luis.
El símbolo más reconocible del estado es el Gateway Arch de San Luis, un arco de acero inoxidable de 192 metros construido en los años sesenta como monumento a la expansión hacia el oeste, hoy el corazón de un parque nacional. Misuri es además la tierra de dos grandes personajes: el escritor Mark Twain, criado en Hannibal a orillas del Misisipi, cuyos paisajes inspiraron 'Tom Sawyer' y 'Huckleberry Finn', y el presidente Harry Truman, de Independence. Con sus ríos, su música, sus montes Ozark y la cervecera Anheuser-Busch de San Luis, Misuri condensa buena parte de la historia del corazón de América.