La región del Guayas, en torno al gran río del mismo nombre y a la desembocadura de la mayor cuenca hidrográfica del Pacífico sudamericano, estuvo habitada por pueblos como los huancavilcas y los chonos, navegantes y comerciantes de la costa herederos de la vieja tradición manteña. La leyenda del cacique Guayas y su esposa Quil dio, según la tradición popular, nombre a la ciudad.
Tras varios intentos frustrados por la tenaz resistencia indígena, Santiago de Guayaquil quedó fundada de manera definitiva en 1547, a orillas del río Guayas, como el gran puerto del Pacífico de la Real Audiencia de Quito y su ventana al comercio con el resto del imperio.
Durante la colonia, Guayaquil fue el gran astillero del Pacífico sur, donde se construían y reparaban los barcos de la corona, y el puerto por el que salía el cacao y entraban las mercancías del mundo. Su carácter comercial, abierto y mercantil le dio una identidad muy distinta de la Sierra: más liberal, cosmopolita y ligada al mar. Sufrió, además, repetidos ataques de piratas y devastadores incendios que la obligaron a reconstruirse una y otra vez.
De esa raíz costeña nació una cultura montuvia y porteña particular, con su música, su habla y su gastronomía de mariscos, plátano y arroz, que contrastaba con el mundo andino de Quito y alimentó el histórico regionalismo ecuatoriano.
Guayaquil protagonizó su propia gesta emancipadora. El 9 de octubre de 1820, un grupo de patriotas civiles y militares proclamó la ciudad libre y organizó la Provincia Libre de Guayaquil, que levantó un ejército para liberar la Sierra y contribuyó decisivamente a la victoria de Pichincha en 1822.
En julio de 1822, la ciudad fue escenario de la histórica Entrevista de Guayaquil entre Simón Bolívar y José de San Martín, los dos grandes libertadores de América del Sur, que discutieron a puertas cerradas el futuro del continente. Poco después, Bolívar incorporó Guayaquil a la Gran Colombia, frustrando el sueño de independencia plena de los guayaquileños.
Guayaquil fue la cuna del liberalismo ecuatoriano. Aquí, el 5 de junio de 1895, estalló la Revolución Liberal que llevó al poder a Eloy Alfaro, el «Viejo Luchador» manabita, y que impuso el laicismo, la educación pública, el registro civil y el divorcio, transformando el Estado desde sus cimientos.
La gran obra del alfarismo, culminada en 1908, fue el ferrocarril transandino que unió el puerto con Quito atravesando la Nariz del Diablo, integrando por primera vez la Costa y la Sierra. La ciudad fue también escenario de tensiones sociales como la matanza de trabajadores del 15 de noviembre de 1922, uno de los episodios fundacionales del movimiento obrero ecuatoriano.
Hoy Guayaquil es la ciudad más poblada del Ecuador y su principal motor comercial, financiero y portuario, con el mayor puerto marítimo del país. Su regeneración urbana de las últimas décadas —con el Malecón 2000, el histórico barrio de Las Peñas y el cerro Santa Ana coronado por un faro— renovó su imagen y su vida turística.
La provincia del Guayas, agroindustrial y bananera, es también puerta de entrada hacia las Galápagos y hacia la Ruta del Spondylus. En 2020, la ciudad fue uno de los epicentros más golpeados del mundo por la primera ola de la pandemia de covid-19, y en años recientes ha sufrido con especial dureza la crisis de violencia ligada al narcotráfico que afecta a toda la Costa.