Zacapa se extiende por el valle medio del río Motagua, en el nororiente del país, una de las regiones más secas y calurosas de Guatemala, parte del llamado 'corredor seco' centroamericano, donde la estación seca puede prolongarse durante meses. Su nombre viene del náhuatl 'Zacatl-apan', 'río de la hierba' o 'sobre el río del zacate'.
Su paisaje de matorral espinoso, cactus y cerros áridos contrasta vivamente con el verde del resto del país. El valle del Motagua sigue la traza de la gran falla geológica del mismo nombre, la que provocó el devastador terremoto de 1976, y ha sido siempre un corredor natural entre el altiplano central y el Caribe.
Zacapa fue creado como departamento el 10 de noviembre de 1871, en los primeros meses de la Reforma Liberal encabezada por Miguel García Granados y Justo Rufino Barrios. Su posición estratégica sobre las rutas del oriente, hacia el Caribe y hacia Honduras, le dio importancia comercial y militar.
La cabecera, Zacapa, y municipios como Gualán y Río Hondo se consolidaron como centros de un oriente ladino de tradición ganadera y comerciante, con una identidad muy distinta a la del altiplano indígena. El ferrocarril que unía la capital con Puerto Barrios pasaba por el departamento, reforzando su papel de nudo de comunicaciones.
La economía de Zacapa se basó históricamente en la ganadería, el tabaco y el cultivo de frutas y hortalizas de tierra caliente. La región dio nombre a uno de los rones más premiados del mundo, el Ron Zacapa, elaborado con miel virgen de caña y añejado mediante el sistema de soleras en las tierras altas cercanas, a gran altitud.
El tabaco de Zacapa y sus puros gozaron también de renombre, y la ganadería marcó la cultura del departamento, con sus haciendas, jinetes y ferias. Ese perfil agropecuario y ronero sigue definiendo hoy buena parte de la identidad económica zacapaneca.
Zacapa alberga uno de los tesoros paleontológicos de América: el Museo de Paleontología y Arqueología de Estanzuela 'Roberto Woolfolk', que resguarda esqueletos de la megafauna que habitó el valle del Motagua hace decenas de miles de años, entre ellos perezosos gigantes (megaterios y eremoterios), mastodontes, gliptodontes (armadillos gigantes) y ballenas fósiles.
Los primeros hallazgos fueron identificados en los años cuarenta por el geólogo alemán Karl Sapper en los estratos del valle, y el museo, único en el país en su tipo, se inauguró en la década de 1970. Es una ventana a la prehistoria de Centroamérica y uno de los principales atractivos culturales del departamento.
Zacapa es conocida además por sus aguas termales y sus paisajes áridos de belleza austera. En Río Hondo y sus alrededores existen programas de conservación del heloderma o 'escorpión' (Heloderma charlesbogerti), un lagarto venenoso endémico del monte espinoso del valle del Motagua y en grave peligro de extinción, protegido en reservas locales.
Su clima cálido y seco, distinto al del altiplano y al de la costa, da a Zacapa un carácter propio dentro de la geografía guatemalteca. Hoy el departamento combina su tradición ganadera, agrícola y ronera con un incipiente turismo ligado a Estanzuela, al río Motagua, a las termas y a la fauna singular del corredor seco.