St. Louis fue fundada en 1764 por los comerciantes franceses Pierre Laclède y su hijastro Auguste Chouteau, que establecieron un puesto de comercio de pieles en la orilla oeste del río Mississippi, en un punto estratégico cerca de la confluencia con el río Misuri. La ciudad recibió su nombre en honor al rey Luis IX de Francia (San Luis), canonizado en el siglo XIII. La región formaba parte entonces de la Luisiana francesa, aunque pronto pasó nominalmente a control español tras los acuerdos de la Guerra de los Siete Años.
El asentamiento prosperó gracias al lucrativo comercio de pieles con los pueblos indígenas y a su ubicación privilegiada en la red fluvial. En 1803, Francia (que había recuperado el territorio de manos españolas) vendió toda la Luisiana a Estados Unidos en la histórica Compra de Luisiana, que duplicó el tamaño del joven país. St. Louis pasó así a manos estadounidenses y se convirtió en la puerta de entrada a los inmensos territorios del oeste recién adquiridos.
Fue desde la zona de St. Louis que en 1804 partió la expedición de Lewis y Clark, enviada por el presidente Thomas Jefferson para explorar y cartografiar las nuevas tierras hasta el océano Pacífico. Este papel fundacional como punto de partida hacia lo desconocido marcó la identidad de St. Louis como la 'Puerta del Oeste'.
Mucho antes de la llegada de los franceses, la región donde hoy se asienta St. Louis fue el corazón de una de las civilizaciones más avanzadas de la América precolombina al norte de México: la cultura del Mississippi, cuyo centro ceremonial y político, Cahokia, se levantaba justo al otro lado del río, en lo que hoy es el estado de Illinois. En su apogeo, entre los años 1050 y 1200 d.C. aproximadamente, Cahokia llegó a tener una población estimada de entre 10.000 y 20.000 habitantes, lo que la convertía en una de las ciudades más grandes del mundo en esa época, comparable a Londres o París de entonces.
Cahokia se caracterizaba por sus monumentales montículos de tierra (mounds), construidos a mano durante generaciones para fines ceremoniales, funerarios y residenciales. El más grande, Monks Mound, tiene una base mayor que la de la Gran Pirámide de Guiza y sigue en pie hasta hoy, protegido como sitio Patrimonio de la Humanidad de la Unesco (Cahokia Mounds). La propia St. Louis, antes de su urbanización moderna, tenía tantos montículos propios que llegó a ser apodada 'Mound City', aunque la mayoría fueron destruidos por el crecimiento urbano del siglo XIX.
Por razones aún debatidas por los arqueólogos —posibles sequías, agotamiento de recursos, conflictos internos—, Cahokia entró en decadencia y fue abandonada hacia el siglo XIV, mucho antes de la llegada de los europeos. Cuando los franceses fundaron St. Louis en 1764, la región estaba habitada por pueblos como los osage, aunque ya no existía el gran centro urbano precolombino. Hoy Cahokia Mounds, a pocos minutos del centro de St. Louis, es un recordatorio de que la región fue cuna de una civilización indígena monumental mucho antes de cualquier presencia europea.
Durante el siglo XIX, St. Louis vivió un crecimiento explosivo impulsado por su papel como gran punto de partida de la expansión hacia el oeste y como nudo del comercio fluvial. Miles de pioneros, colonos, buscadores de oro y aventureros pasaban por la ciudad para aprovisionarse antes de cruzar el Mississippi y adentrarse en la frontera, en rutas como el Camino de Oregón o el de Santa Fe. St. Louis se convirtió en un bullicioso centro de comercio, abastecimiento y transporte.
La era de los barcos de vapor transformó el río Mississippi en una gran arteria comercial, y St. Louis prosperó como puerto fluvial clave, conectando el norte industrial con el sur algodonero y el oeste en expansión. La ciudad recibió además oleadas de inmigrantes europeos, especialmente alemanes e irlandeses, que aportaron su cultura, su mano de obra y, en el caso alemán, una poderosa tradición cervecera que daría origen a empresas como Anheuser-Busch.
A fines del siglo, St. Louis era una de las mayores ciudades de Estados Unidos. La llegada del ferrocarril y la construcción del puente Eads sobre el Mississippi (1874), una proeza de ingeniería, reforzaron su importancia. La ciudad alcanzaba el cénit de su poderío económico y demográfico, posicionándose como una de las grandes metrópolis del país de cara al nuevo siglo.
El año 1904 fue uno de los más memorables en la historia de St. Louis. La ciudad acogió la Louisiana Purchase Exposition, una colosal Exposición Universal que conmemoraba el centenario de la Compra de Luisiana y atrajo a millones de visitantes de todo el mundo. Ese mismo año, St. Louis fue sede de los Juegos Olímpicos, los primeros celebrados en Estados Unidos. La feria, instalada en Forest Park, dejó un legado duradero en la ciudad, tanto en infraestructura cultural (museos e instituciones que perduran) como en el imaginario popular, e impulsó leyendas como el origen del cono de helado y otras novedades gastronómicas.
La primera mitad del siglo XX mantuvo a St. Louis entre las grandes ciudades industriales del país. Sin embargo, como muchas otras urbes del Medio Oeste, a partir de mediados de siglo sufrió un fuerte declive: la suburbanización, la pérdida de industria y población, y problemas urbanos vaciaron en buena medida la ciudad central. La población descendió notablemente desde su pico.
En 1965 se completó el Gateway Arch, diseñado por Eero Saarinen, que se convirtió en el símbolo definitivo de la ciudad y en monumento a su histórico papel como Puerta del Oeste. En las últimas décadas, St. Louis ha trabajado en revitalizar su centro, su ribera fluvial y barrios históricos, apoyándose en su rico patrimonio, su oferta cultural gratuita y su identidad como ciudad de la cerveza, el blues y los pioneros.
La segunda mitad del siglo XX fue dura para St. Louis. Como muchas ciudades industriales del llamado 'Rust Belt' (el cinturón industrial en decadencia del norte y medio oeste), sufrió una fuga masiva de población y de industrias hacia los suburbios y otras regiones del país: la ciudad llegó a perder más de la mitad de sus habitantes desde su pico de 1950, un fenómeno conocido como 'white flight' que, junto con políticas de vivienda discriminatorias (como el redlining), profundizó la segregación racial y económica entre la ciudad central, mayoritariamente afroamericana y empobrecida, y los suburbios.
Esas tensiones históricas resurgieron con fuerza en 2014, cuando el asesinato del joven afroamericano Michael Brown a manos de un policía en Ferguson, un suburbio del área metropolitana de St. Louis, desató protestas masivas y puso a la región en el centro de un debate nacional sobre la brutalidad policial y el racismo sistémico en Estados Unidos, contribuyendo al surgimiento del movimiento Black Lives Matter. El episodio expuso de forma dramática las profundas desigualdades raciales y económicas que la ciudad arrastraba desde el siglo XX.
En paralelo, desde comienzos del siglo XXI St. Louis ha impulsado distintos esfuerzos de revitalización: la renovación del frente ribereño y los alrededores del Gateway Arch (con una gran remodelación completada hacia 2018), la restauración de barrios históricos como Soulard o el propio centro, y el aprovechamiento de su patrimonio cultural gratuito (Forest Park, sus museos) como atractivo turístico. La ciudad sigue enfrentando desafíos de despoblación y desigualdad, pero también reivindica con orgullo su identidad como cuna del blues y el ragtime, capital cervecera y punto de partida histórico de la nación hacia el oeste.